Genenes betydning for vekst og spredning av nevroendokrin tynntarmskreft
- Et samarbeidsprosjekt for å bedre diagnostikk og behandling
Tekst: Erik Kjæstad, overlege ved gastrokirurgisk avdeling, Akershus Universitetssykehus
Formålet med prosjektet, et samarbeid mellom Akershus Universitetssykehus (AHUS), Rikshospitalet og Det norske Radiumhospital (DNR), er å forbedre diagnostikk og behandling av tynntarmskreft og å undersøke genetiske markører/genuttrykk som kan være med på å forklare den svært variable presentasjonen og prognosen til nevroendokrine tynntarmssvulster. Prosjektet er dels basert på tidligere innsamlet vevsmateriale, dels basert på innsamling i tiden fremover. Pasienter operert for nevroendokrin tynntarmskreft ved AHUS/Rikshospitalet i løpet av de siste 10 år inviteres, og nydiagnostiserte pasienter med nevroendokrin tynntarmskreft inviteres til en oppfølgingsstudie. Håpet er at prosjektet skal gi ny kunnskap som kan åpne for større grad av individ-tilpasset, personalisert behandling av både medisinsk og kirurgisk karakter.
Prosjektgruppe:
- Johannes Kurt Schultz, overlege, førsteamanuensis, Gastrokirurgisk avd., AHUS.
- Espen Thiis-Evensen, overlege, leder Senter for nevroendokrine svulster, Seksjon for fordøyelsessykdommer, avd. for organtransplantasjon, Rikshospitalet.
- Anita Sveen, førsteamanuensis, forskningsgruppeleder, avd. for molekylæronkologi, Institutt for kreftforskning, DNR.
- Gurpreet Singh Banipal, overlege, Gastrokirurgisk avdeling, AHUS
- Lars Gustav Lyckander, overlege, Patologisk avdeling, AHUS
- Erik Kjæstad, overlege, Gastrokirurgisk avd., AHUS.
Prosjektet består av flere deler. Det er planlagt fire vitenskapelige publikasjoner.
Den første delen handler om å undersøke diagnostisk presisjon i utredningen av nevroendokrine tynntarmssvulster (small intestinal NET, si-NET). Utbredelse og vekstmønster er svært variabelt ved nevroendokrine svulster i tynntarm. Det er ikke uvanlig at spredning til lymfeknuter (lymfeknutemetastaser) dominerer bildet mens modersvulsten (primærsvulsten) er liten og til og med umulig å finne, selv om ny nukleærmedisinsk teknologi (68Gallium-DOTATOC PET-CT) ser ut til å ha bedret diagnostikken. Likevel finner kirurgene under operasjonen ofte svulster som ikke var synlige på PET- eller CT-scan. Ny kirurgisk teknikk benyttes for å operere ut flere lymfeknuter fra tarmopphenget (tarmkrøs) da vi ser at mange av svulstene har spredt seg til flere lymfeknuter enn hva man så på radiologiske og nukleærmedisinske undersøkelser. I denne studien undersøkes den diagnostiske presisjonen ved ulike radiologiske og endoskopiske (tarmkikkert-) undersøkelser. Videre vurderes hvilke følger disse undersøkelsene før operasjon har for kirurgisk strategi. Effekten av innføring av nye nukleærmedisinske bildeteknikker (68Gallium-DOTATOC PET-CT) vil også bli undersøkt.
Den andre delen av prosjektet er en undersøkelse av symptomer og livskvalitet hos pasienter som er operert for si-NET. Symptomene varierer mye, fra dramatisk og akutt start med tarmavklemming, hull i tarmen eller avsnørt blodforsyning til svært vage og diffuse plager over mange år. Noen tilfeller blir tilfeldig oppdaget ved røntgen- eller endoskopiundersøkelser gjort for å utrede annen sykdom. Noen pasienter har plager av hormoner som slippes ut fra svulstene, f.eks. diare, flushing og hjertesykdom. For enkelte pasienter er det ikke før etter operasjonen at de innser hva som egentlig lå bak et mageubehag i lang tid. Vi undersøker disse forholdene ved at pasienter operert for si-NET i løpet av de siste 10 år får tilsendt et spørreskjema for livskvalitet og symptomer der svarene blir sammenholdt med analysene av diagnostikk, kirurgi, utredning og genetiske analyser. Svarene blir sammenliknet med resultater fra livskvalitetsundersøkelser av pasienter operert for en annen krefttype (tykktarmskreft).
De samme pasientene fra de siste ti års operasjoner vil bli spurt om å være med på en undersøkelse av genuttrykk for om mulig å forklare det store spennet i hvordan si-NET vokser og sprer seg. Vi ønsker å gjøre genetiske analyser på oppbevarte biopsi- og operasjonspreparater fra ti-års-perioden. Hensikten er å undersøke genetiske forskjeller i si-NET med forskjellig vekst og spredningsmønster. Sykdommen har et svært bredt spekter; noen primærsvulster kan ha store lymfeknutemetastaser, mens andre har spredningssvulster til lever (levermetastaser) med lite sykdom i tarmoppheng og lymfeknuter. Noen ganger kan det være flere titalls svulster i tynntarmen uten spredningssvulster, mens det andre ganger finnes bare én enkelt svulst i tynntarmen. Genuttrykksanalyser kan avsløre vekstfaktorer som kan forklare disse forskjellene. Vi vil bruke et gen-panel med over 500 av de mest vanlige genfeilene (mutasjonene) man finner i ulike kreftformer for å forsøke å påvise genfeil som kan forutsi hvordan kreften vil oppføre seg. Dette kan bedre planlegging, behandling og oppfølging hos den enkelte pasient.
Den siste delen av prosjektet er en studie der vi leter etter andre typer genuttrykk enn i studien ovenfor. Man trenger da vev fra modersvulster og spredningssvulster som tas under operasjonen og behandles på en egen måte som muliggjør bestemte genetiske analyser. Vi ønsker å samle kreftvev under planlagte kreftoperasjoner hos i alt 20 pasienter med si-NET. Funn i genene i modersvulsten vil bli undersøkt og sammenlignet med funn i spredningssvulstene. I tillegg blir blod undersøkt for sirkulerende DNA fra svulstene. Metastaser vokser oftest mye raskere enn primærsvulster. Vi vil forsøke å finne ut hvorfor det er slik og hvorfor noen svulster sprer seg og andre ikke. Vi vil gjøre såkalt hel-eksomsekvensering og total RNA-sekvensering i studien. Ved eksomsekvensering ser vi på alle proteinkodende områder, omtrent 20.000 gener, noe som utgjør 2% av alt arvematerialet i cellene. Data fra disse analysene vil brukes til kartlegging av ulike kreftcellegrupper innad i en svulst og i spredningssvulster. Man kan da sammenligne modersvulsten med spredningssvulster og se etter spredningsveier. Vi vil også undersøke hvilke DNA-endringer som er uttrykt i de ulike svulstene og se etter undergrupper av svulster.
Figuren under gir en oversikt over de ulike aspektene ved prosjektet. Alle deler av prosjektet er godkjent av regional etisk komite, personvernombud og av Universitetet i Oslo. Arbeidet er godt i gang med de første to publikasjonene. Vevsmateriale og logistikk er på plass for genanalyser for den tredje studien og vi har startet å inkludere pasienter også i den siste studien. Genetiske analyser er kostbare og det søkes for tiden etter finansiell støtte der vi har godt håp om å komme i gang med analysene i løpet av inneværende år. Kanskje dette arbeidet kan hjelpe oss til å skreddersy behandling for denne pasientgruppa enda bedre i framtida?
Dette prosjektet har våren 2025 fått tildelt 200.00,- NOK fra CarciNors Forskningsfond. Vi gratulerer og ønsker lykke til.
